平成28年度採択新学術領域「個性」創発脳

代表メッセージ

ヒトは新生児期において、あるいは胎児期においてさえ、児それぞれによって異なるふるまいをし、全く同一ということはない。その後の乳幼児期には心身の発達が進むと同時に、行動や脳の活動として見出される個人ごとの特徴が顕在化する。本研究では、発達初期における脳の構造と機能、行動を包括的に捉えて、個人の持つ固有性である「個性」がどのように形成されて現れるかを示す。また、一貫性を持った「個性」が発現するために重要である「自己の意識」の発達に焦点を当て、行動データと生理データをもとにして検証する。さらに、言語獲得における「個性」の出現とその発達について、特に、獲得過程における個人差がどのような脳の機能的な発達とともに生じるかに重点をおいて検討する。乳幼児期における個人の脳、運動、意識、言語獲得に現れる固有性をもとにして、自己組織的に生じる多様性、経験に基づく変容、器質による制約のもとで「個性」を創発するメカニズムを提案する。

代表メッセージ

ヒトの認知･行動面に個人差があることは誰もが経験的には気づいています。しかし、その基礎となる脳神経学的基盤との関係については、これまで実証科学的な研究がほとんど行われてきませんでした。本研究は、ヒトの個性として表れる認知･行動面の表現型としての個人差について、認知的能力、パーソナリティなどの多面的測度のデータベースを作成し、多変量解析等に拠ってその基本的要因・次元を抽出し、それを手がかりとして個性とのモデル化を行います。そして、そのモデル上で特徴的な個人を抽出し、脳撮像の画像解析技術を用いて、脳形態および脳機能上の特徴と行動指標上の個人差との対応を検討することで、個性の脳･神経的基盤を明らかにすることを目的とします。客観的なバイオマーカーである脳画像を用いて個性の神経基盤を明らかにすることで、これまで主観的にとらえられていた個性を、より客観的に記述することが可能になります。例えば、不安傾向や共感性等の個人差の表現型と対応した脳神経系の差異を明らかにすることで、発達障害の早期発見や、社会適応などの評価を行うための基礎データを提供することが可能になります。これまで社会の中でさまざまな評価や価値と結びつけられてきた「個性」について、実証科学的な根拠を提供し，個性を客観的に見直す契機を与え、個性を生かした社会の実現に向けた一助となることができると考えています。

代表メッセージ

遺伝子発現は、遺伝子（DNA）配列だけでなく、DNA自体の修飾、及びそれが巻きつくヒストンの修飾などによる制御（エピジェネティクス）の影響を強く受ける。そのため、個性というバリエーションを考えるにあたり、各個体DNA配列の差異に加えて、このエピジェネティックな差異を考慮することは重要である。本代表者は、抗てんかん薬かつヒストン修飾酵素阻害剤であるバルプロ酸に、マウス胎仔が曝露されエピジェネティック状態が撹乱されると、成体になって、神経細胞（ニューロン）を生み出す元となる、神経幹細胞の数と質が低下するとともに、認知機能低下、すなわち、負の個性発現を示すことを発見した。これは、個性に立脚する認知能力をDNA配列改変なしに操作できたことを表しており、ヒトにおけるIQ低下傾向とも一致する。本研究では、まず、胎仔期および成体期の神経幹細胞における遺伝子発現・DNA修飾・細胞動態の各解析により、神経幹細胞の数と質の低下が、どのようなエピジェネティックメモリー変化に起因するのかを明らかにする。さらに、研究項目A01・A03と連携して得られる関連パラメーターを用い、個性が社会構造に適応して変化するのかを調べるために、胎仔期バルプロ酸暴露及び正常マウスを同ケージ内で飼育し、人為的にバリエーションを操作した社会実験系を構築する。これにより、個性が社会において相互に影響を与えるさまに定量的にアプローチする。

代表メッセージ

ヒトを含む動物の個性形成には、遺伝要因と環境要因の両者が関係すると考えられています。私は、AUTS2 (Autism Susceptibility Candidate 2)遺伝子の解析を通して、この遺伝要因にアプローチします。この遺伝子がコードするAUTS2タンパク質は、神経細胞の核内では転写制御に、細胞質においてはアクチン細胞骨格の再構成に関与し、神経ネットワーク形成に重要な働きをしています。また、ひとたびこの遺伝子に変異が入ると自閉症スペクトラム障害、統合失調症、ADHDなどの障害を惹起することが知られています。この遺伝子は極めて変異の入りやすい脆弱なゲノム領域に位置しており、疾患を引き起こすほどではない軽微な変異がこの遺伝子に生じた場合には、その人の個性や性格などに影響を及ぼすことがありうると考えられます。そこで、本領域ではAUTS2遺伝子の変異と個性・性格の変化の関連について、マウスモデルを用いて研究します。また、AUTS2は他の霊長類から人類が分岐した後で、さらにネアンデルタール人との共通の祖先からヒトが分岐した後で、もっとも変異が進んだゲノム領域であり、その変異はヒトがヒトらしい特性を獲得するために重要な働きを果たしたのではないかと私は考えています。本領域では、そのような進化的側面からもこの遺伝子について研究します。

代表メッセージ

脳神経系は、ゲノム情報に規定された遺伝的設計図に従い発生しつつも、環境からの外部入力や精神活動によって、その高次脳機能を発達させていきます。そのような、脳の発生・発達過程における揺らぎが、それぞれの動物個体間の個性として創発すると考えられます。本計画研究では、マウスやラットなどのげっ歯類動物モデルを用いて、個性を研究するための実験技術・方法論を開発するとともに、ニューロン新生が個性創発にあたえる影響について検証を行います。認知・行動的表出としての個性の表現型に加えて、背景にある神経生物学的基盤を測定・評価する方法論を開発し、それらの多変量解析、ネットワーク解析等を通じて、個性創発のメカニズムを検証できるような研究手法の確立を目指します。また、生後脳でのニューロン新生に着目し、生後発達期の脳の変化がどのように個性創発につながるのか？というメカニズムを検証していきます。動物の「個性」を実証可能な科学として研究するための、動物行動学・神経生物学の新たなプラットフォーム構築に繋げることを目指します。また、哺乳類の脳の多様性と個性を生み出すメカニズムとして、ニューロン新生という生命現象の新たな意義が明らかになると期待しています。

代表メッセージ

「個性」創発の源は個体の発生過程、さらには受精前の生殖細胞形成にまで遡れる。とくに精子は生涯にわたり幹細胞が分裂し続けることにより生み出されるため、その過程において種々の遺伝子変異やエピゲノム修飾が加わる。そこで本計画研究ではマウスをモデルとして、精子形成過程から次世代の個体の行動までの階層横断的な解析を行う。野生型雄マウスを加齢させたり高脂肪食を投与することにより、①精巣における精母細胞や精子に生じる遺伝子変異やエピゲノム修飾変化について、次世代シークエンサー等を駆使した網羅的解析により明らかにするとともに、②ヒト精子においても同様の変化が認められるかどうかヒト精子を用いて検証する。また、野生型雌と交配して得られた仔マウス個体において個別に③脳内遺伝子発現様態解析や脳画像解析を行うとともに、④多種の行動解析ならびに脳生理機能解析を行うことにより、次世代に継承されるメカニズムを明らかにする。①③④の解析により得られるマウス個体ごとのデータは、「個性」を理解するためのパラメータとして、A02項目の柴田らのデータシェアリングプラットフォームに載せるとともに、駒木らの数理モデル構築に供与される。さらに、技術支援班の協力により、１細胞レベルの遺伝子発現解析や少数細胞のエピゲノム解析技術を用いて、①および②の解析系を立ち上げることにより、「個性」創発の起源に迫りたい。なお、分担研究者の原は、研究に内包される倫理的・法的・社会課題（ELSI）について取り扱う。

代表メッセージ

生命科学分野の過去10年における大きな進展、特に技術開発面においては、ゲノム科学における次世代シーケンサーの登場と、神経科学における脳構造・機能イメージング研究の飛躍的な進展があげられます。ヒトを中心としたゲノム研究においては、2000年代初期に達成された標準ゲノムの解読から、2010年代に入り1000人ゲノム研究に代表されるゲノムの個性・多様性研究、さらにここ１〜２年のシングルセル生物学の勃興により、ゲノム・トランスクリプトーム・エピゲノム状態の動態計測を高精度で行うための計測技術が登場し、個々の細胞における「個性」の一端がいままさに明らかにされようとしています。一方、脳構造・機能イメージング研究においても、ヒトを中心とした高磁場MRIを用いた脳微細構造の高精度化、PET技術による脳内神経活動や脳内物質挙動のモニタリングなどに飛躍的な進歩が見られ、そこで培われた技術は、ヒト以外のモデル動物においても、適用・拡張され、高精度な脳機能・構造イメージング技術を基盤とした「個性」イメージング研究の基盤が整備されつつあります。

従来の神経科学においては、技術的制約もあり、個性・多様性を排除した上で共通に見られる現象を取り上げ、その背後にある分子・神経・回路メカニズムの解明を目指してきました。しかし、本研究では、「それぞれみなこころ（脳）は違う」という誰もが当たり前に受け入れているものの、科学的に立証されていない問題に対して、ゲノム科学と神経科学の融合による、脳イメージングゲノミクス研究からのアプローチをとることにより、脳とこころの「個性」創発メカニズムを分子のことばで理解することを目指します。

代表メッセージ

本研究は，多様な「個性」を創発する神経回路機能について定量的解析技術を開発し，領域に提供することを目的とする。「個性」の多様性は現在計測可能な神経回路機能の検出閾値と比較して小さい。そこで本研究では発達初期の化学物質暴露によって行動多様性に変化を示すと同時に神経回路動作においても変調を示す個体群(例えば、中島・種村との共著論文Stem Cell Rep, 2015)を「個性」評価の座標軸と捉え計測技術を確立する。「個性」創発にかかわる神経回路変調を計測するには，個々の細胞・シナプスの変化を見るだけでなく，回路全体のはたらき(動態)を「見る」手法が必須である。本研究では膜電位光計測法を用いてマウス脳における機能変調を網羅的に可視化する神経回路イメージング解析技術を開発する（代表者：冨永）。一方で、「個性」に対応する行動多様性を効率よく定量的に計測するハイスループットなマウス行動解析系を開発する(分担者：種村）。イメージング解析と行動多様性プロファイリングの双方からアプローチすることで、多様な「個性」創発の基盤となる神経回路機能と、対応する行動様式を明らかにし、「個性」の神経回路機構に基づく評価指標設定を行う。

代表メッセージ

今日では、さまざまな分野で急速に大量のデータが蓄積されるようになり、ビッグデータの時代と言われています。しかし、ビッグデータに対し出来合いのデータ解析手法をそのまま適用するだけですぐに「個性」について意味のある結果を得られるわけではありません。伝統的な解析手法は，データの代表的な値の間の関係を把握することを主眼としているものが多く，外れ値についての情報を得るには必ずしも適していません。

「個性」についての情報をビッグデータから抽出するには数理モデル（統計モデル）の利用が鍵となります。ここでのモデルは物理学における基礎方程式のように自由度がほとんど無いモデルではなく、科学的な知見を取り込んだ上で、パラメータを調整することにより現実のデータを適切に表現できるモデルです。人間や動物の行動に関して観測されるデータを、背後に隠れている人間や動物の「個性」に外的要因とノイズが加わることにより生成されると捉えることにより数理モデルを構築します。このような数理モデルに基づく統計解析により「個性」についての情報を抽出します。統計的な検証により鍛えられた数理モデルはデータの基となる現象の科学的な理解に直接結びつくこともモデルに基づく方法の長所です。

「個性」に関わる幅広い現象についての数理モデルと統計解析手法の開発を領域の研究者と連携して進めます。

代表メッセージ

本領域のA03項目に属する本計画班では、マウスなどげっ歯類に対して、個体の歩容だけでなく、他の身体部位に関する３次元情報や、複数個体情報の追跡、また社会行動などを、個性を発見するための表現型としてマーカレスで記録可能なシステムを開発する。開発したシステムは、A02項目の計画班・公募班、また国際連携支援班により国外連携先でも利用する計画です。国際活動支援班では、データシェアリングプラットフォームを開発し運用する計画であり、げっ歯類の大規模なデータベースを構築する計画です。本研究では、その大規模データに対して、研究者と機械が協調して「個性」を発見するための、データの自己組織化（可視化）や、クラスタリング、異常検知などのデータマイニングアルゴリズムや研究者の使いやすいユーザインタフェースを開発します。これにより、本領域での従来に例を見ない「個性」指標を発見することが期待されます。

さらに本システムはヒトに対しても適用可能な部分があるため、常にヒトへの適用も視野に入れて開発を進めることで、A01項目の計画班・公募班との連携も期待されます。